Kerjaya Awal(2010)

Filem pertama bagi Samantha ialah Ye Maaya Chesave arahan Gautham Menon. Filem ini mendapat pujian orang ramai. Samantha juga memainkan watak sampingan dalam filem Brindavanam yang turut dibintangi oleh NTR dan Kajal Aggarwal.Selepas itu, Samantha belakon dalam beberapa filem Tamil iaitu Baana Kaathadi, Moscowin Kavery dan Vinnaithaandi Varuvaayaa.Lakonannya dalam Baana Kaathadi mendapat percalonan dalam Vijay Awards bagi ketegori pelakon wanita terbaik.

2011-2013

Pada tahun 2011, Samantha membuat penampilan tetamu sebagai pesakit mental dalam filem arahan Gautham Menon, Nadunisi Naaygal, Kemudian beliau belakon dalam film bajet besar Telugu, Dookudu, bersama Mahesh Babu. Filem ini menjadi blockbuster.Samantha telah ditandatangani sebagai peneraju wanita utama di dalam dua filem projek bajet besar dalam Tamil, Kadal arahan Mani Ratnam dan filem Ai tetapi terpaksa menarik diri daripada kedua-dua filem, kerana dia telah mengalami penyakit kulit dan tidak dapat bekerja selama dua bulan.Pada tahun 20012,Beliau belakon dalam filem fantasi arahan SS Rajamouli, Naan Ee.Filem ini diterbitkan dalam dwibahasa iaitu Tamil dan Telugu. Filem ini menjadi filem blockbuster bagi tahun tersebut. Dia kemudian belakon dalam flem arahan Gautham Menon yang diterbitkan dalam 3 bahasa-Tamil,Telugu dan Hindi.Beliau bermain watak wanita utama dalam ketiga-tiga bahasa -. Telugu, Tamil dan Hindi dan belakon dalam semua adegan tiga kali dengan pelakon--pelakon yang berlainan merentasi bahasa. Versi tamil filem ini bertajuk Neethaane En Ponvasantham dan versi Telugu bertajuk Yeto Vellipoyindi Manasu serta kedua-dua versi ditayngkan pada Disember 2012.Manakala versi Hindi yang bertajuk Assi Nabbe Poorey Sau telah ditangguhkan.

2014

Samantha memainkan peranan sebagai seorang ibu buat kali pertama menurusi filem Manam.Beliau mendapat ulasan yang sangat positif dan prestasi Samantha telah dipuji oleh pengkritik. Samantha juga berlakon dalam dua filem tamil yang dibintangi pelakon terkenal Surya dan Vijay. Filem tersebut ialah Anjaan dan Kaththi . Kedua-dua filem ini merupakan blockbuster bagi tahun tersebut.

2015

Sekali lagi,Samantha akan membintangi filem bersama-sama Surya dalam filem fiksyen sains 24 .